Caso 1

Una mujer de 62 años realizó su primera consulta en el Centro de Osteopatías Médicas en setiembre del año 2009. En el año 2007 fue operada por cáncer de mama y desde entonces recibía tratamiento adyuvante con lestrozol. En el año 2007 presentaba una densidad mineral ósea (DMO) normal en la columna y fémur izquierdo. En el año 2009 en oportunidad de su consulta se le indica repetir la densitometría advirtiéndose una disminución significativa tanto en la columna (-6 %) como en el fémur (-4%). En el estudio de laboratorio se encontró un valor de crosslaps elevado (1030 ng/L) para un valor máximo normal en posmenopausia de 590 ng/L). El resto de los parámetros de laboratorio tanto de rutina como los específicos para evaluar el metabolismo óseo fueron normales.

Considerando como diagnóstico una osteopenia con alto remodelamiento óseo probablemente secundaria al lestrozol, se le indicó tratamiento con ibandronato oral en dosis mensual. A los 3 meses de tratamiento el valor de crosslaps fue de 498 ng/L. Al año de tratamiento, la DMO había mejorado significativamente alcanzando valores normales tanto en columna como en fémur y el valor de crosslaps era de 272 ng/L por lo cual se decidió suspender el ibandronato. La paciente continuó con suplementos de calcio y vitamina D mientras permanecía en tratamiento con el lestrozol. Al año se repite control con densitometría encontrándose nuevamente un descenso en la masa ósea de columna y fémur con aumento del remodelamiento óseo ya que presentaba un crosslaps de 721ng/L. La evolución de los valores de DMO y crosslaps se detallan en la tabla I.

Tabla I: Valores de densitometría ósea y Crosslaps correspondientes al caso 1.

Caso 2

Una mujer de 75 años consulta por primera vez en el Centro de Osteopatías en junio del año 2009. Como antecedentes presentaba: menopausia a los 52 años e hipotiroidismo de un año de evolución en tratamiento con hormona tiroidea en dosis de 75 mcg/día. En diciembre del 2008 había sido operada por cáncer de mama y desde marzo del 2009 recibía anastrozol. Se le solicitaron densitometría y análisis de laboratorio para determinar su status óseo.

La DMO estaba disminuida en columna y fémur (T-score -2.2 y -1.4 respectivamente) y en el laboratorio presentaba valores elevados de crosslaps (950 ng/L), fosfatasa alcalina ósea (57 % para un valor normal hasta 48%) PTH (87 pg /ml para un máximo normal de 65 pg /ml) e hipercalciuria (Ca/Cr en orina de 24 hs: 356) 25 OH D normal (30 ng/ml, valor normal > 30ng/ml) y calcemia y fosfatemia normales. Se consideró que la paciente presentaba una osteopenia con aumento del remodelamiento óseo probablemente asociado al tratamiento con inhibidores de la aromatasa y a un hiperparatiroidismo primario normocalcémico leve. Se le indicó tratamiento con una infusión de 5 mg de ácido zoledrónico que la paciente recibió con muy buena tolerancia, y aporte de calcio por dieta. A los 6 meses de la infusión de ácido zoledrónico el crosslaps era de 270 ng/L, la fosfatasa alcalina ósea, calcemia y 25OHD fueron normales y la PTH continuaba en valores por encima del límite superior normal (86 pg/ml). Al año del tratamiento recibido, la DMO en la columna aumentó en un 5.4 % y se preservó sin cambios en el fémur. Los valores densitométricos basales y al año figuran en la tabla II.

Tabla II: Valores de densitometría ósea y crosslaps correspondientes al caso 2

Comentario

Es bien conocido el rol preponderante de la falta de estrógenos en la osteoporosis posmenopáusica. Este riesgo puede estar exacerbado por la terapia sistémica que requieren muchas pacientes con cáncer de mama hormono dependiente ya que dicha terapia se precisa para disminuir los niveles de estrógenos ya sea interfiriendo en la producción de hormonas gonadales o en la producción periférica de estrógenos inhibiendo la aromatización periférica, como es el caso del anastrozol y lestrozol.

Los inhibidores de la aromatasa han ido reemplazando al tamoxifeno en el tratamiento de las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama hormono dependiente, por haber demostrado eficacia, mayor supervivencia libre de recaída, y una reducida incidencia de cáncer de endometrio comparado con el tamoxifeno. Sin embargo, como resultado de la supresión casi completa de la producción de estrógenos que provocan, también aumentan el recambio óseo e inducen una pérdida ósea que duplica prácticamente la disminución ósea esperable en la menopausia fisiológica. Por lo tanto, las mujeres que reciben tratamiento coadyuvante con inhibidores de la aromatasa tienen un riesgo aumentado de fracturas por fragilidad ósea, con el consiguiente aumento de la morbi-mortalidad que éstas han demostrado en las mujeres con osteoporosis posmenopáusica.

El caso 1 ejemplifica el grado de pérdida ósea producido por el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa como lo es el lestrozol y el aumento de los niveles de crosslaps que evidencian el aumento del remodelamiento óseo. El tratamiento con un bifosfonato disminuyó dicho remodelamiento y revirtió la pérdida ósea mejorando los valores de la densitometría. A pesar del significativo aumento obtenido, al suspender el tratamiento antiosteolítico la densidad ósea volvió a bajar dado que la paciente continuaba con el lestrozol. Coincidiendo con esta observación de la práctica clínica, una revisión del tema publicada on line en marzo de este año en el Annals of Oncology aconseja no suspender el tratamiento preventivo de la pérdida ósea mientras se continúe con el tratamiento coadyuvante con inhibidores de la aromatasa.

El caso 2 muestra que si se inicia el tratamiento antirresortivo en forma simultánea al tratamiento con un inhibidor de la aromatasa, se puede evitar la pérdida que sabemos que probablemente van a producir estas drogas. El inicio temprano del tratamiento preventivo es especialmente importante si la paciente también presenta otros factores de riesgo de osteoporosis, como lo son en el caso 2 la osteopenia basal, el elevado remodelamiento óseo y el hiperparatiroidismo normocalcémico.

Los bifosfonatos son drogas seguras y eficaces para preservar la salud ósea durante la terapia adyuvante del cáncer de mama. Además, hay observaciones sobre algunos beneficios adicionales anti cáncer de estas drogas como son la menor recurrencia y la mejor y más prolongada sobrevida libre de enfermedad. Hay estudios en fase II que sugieren efectos directos antineoplásicos del acido zoledrónico usado en la dosis de 4 mg cada 4-6 semanas sobre la diseminación de células tumorales en la medula ósea en pacientes con cáncer de mama.

El mejor nivel de evidencia de efectividad en la prevención de la pérdida ósea secundaria a inhibidores de la aromatasa la tienen los bifosfonatos endovenosos. Entre ellos el ácido zoledrónico es hasta la actualidad la droga más ampliamente estudiada por el número de pacientes tratadas (más de 2700 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano en 4 estudios) y duración de los ensayos clínicos (5 años).

De acuerdo a los resultados obtenidos en 2 de los estudios con ácido zoledrónico + lestrozol con seguimiento de 5 años, el retraso en el inicio del tratamiento antirresortivo en pacientes que habían comenzado con lestrozol significó una pérdida de la densidad ósea del 2.4 % en columna del 4% en cadera. Por el contrario, el inicio inmediato mostró una ganancia del 6.2 % en columna y del 2.6 % en cadera respecto de los valores de densidad ósea basales.

Otros bifosfonatos como el ibandronato y el risedronato mostraron que también pueden ser alternativas razonables para algunos pacientes y fuera de los bifosfonatos, otro agente de efectividad demostrada es el denosumab, de administración subcutánea que próximamente estará disponible en el mercado.

En el estudio que se realizó durante 24 meses con ibandronato 150 mg mensuales en pacientes que recibían anastrozol, se observó un aumento de la densidad ósea del 2.9 % en columna y del 0.6% en cadera. El estudio realizado con risedronato en dosis de 35 mg semanales durante 24 meses mostró incrementos del 0.4% en columna del 0.9% en cadera.

El estudio con denosumab comparó el efecto de esta droga en dosis de 60 mg subcutáneos cada 6 meses versus placebo en 252 mujeres tratadas con inhibidores de la aromatasa. El aumento de la densidad ósea fue del 7.6% en columna y del 4.7% en cadera.

En conclusión, el tratamiento con inhibidores de la aromatasa implica un factor de riesgo de osteoporosis adicional en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama, lo que requiere no sólo asegurar adecuados aportes de calcio y niveles suficientes de vitamina D sino también la acción preventiva de un agente antirresortivo como son los bifosfonatos que deberá implementarse en forma temprana y probablemente durante todo el periodo que se prolongue la terapia adyuvante.

Bibliografía

• Coleman RE, Body JJ Gralow JR Lipton A. Bone loss in patients with breast cancer receiving aromatase inhibitors and associated treatments strategies. Cancer Treat Rev 2008 May 15.
• Hadji P., Aapro M, Body J et al. Management of aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with breast cáncer: practical guidance for prevention and treatment. Annals of Oncology, march 17, 2011.